ИНФЕКЦИЯ HUMAN PEGIVIRUS У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ВИРЕМИЕЙ RNA HCV, ПОЛУЧАВШИХ БЕЗИНТЕРФЕРОНОВУЮ ТЕРАПИЮ 

Категория Статьи
Добавить комментарий
И

(описание серии редких клинических случаев c кратким обзором литературы)

УДК 578.233.44 + 616.36-002.2

С.С. Сулейманова1,4, Д.Л. Сулима1, А.А. Яковлев2, В.Н. Корягин1, А.М. Михайлов1,3, Ю.В. Останкова4, Ю.А. Чорногуз4

1 – ООО «ЛКСЦ «Эксклюзив», медицинская клиника ЭКСКЛЮЗИВ (Российская Федерация, Санкт-Петербург). 

2 – ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет» (Российская Федерация, Санкт-Петербург).

3 – ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения России (Российская Федерация, Санкт-Петербург).

4 – ФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемилогии и микробиологии им. Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребитилей и благополучия человека (Российская Федерация, Санкт-Петербург).

HUMAN PEGIVIRUS INFECTION IN PATIENTS WITH CHRONIC RNA HCV VIREMIA TREATED WITH INTERFERON-FREE THERAPY

(description of a series of rare clinical cases with a brief review of the literature)

UDCS 578.233.44 + 616.36-002.2

Safura S. Suleimanova1,4, Dmitrii L. Sulima1, Аlexei A. Yakovlev2, Vladislav N. Koryagin1, Alexander M. Mikhailov1,3, Yulia V. Ostankova4, Yulia A. Chornoguz4

1 – LLC Medical Consultative Stomatological Centre «Exclusive», Medical Clinic EXCLUSIVE (St. Petersburg, Russia).

2 – Saint Petersburg State University (St. Petersburg, Russia).

3 – North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov (St. Petersburg, Russia). 

4 – Saint Petersburg Pasteur Institute (St. Petersburg, Russia).

АННОТАЦИЯ

Введение. Пегивирус человека (human pegivirus; HPgV; HGV; GBV-C; GB virus C; hepatitis G virus; HGV/GBV-C) верифицирован в 1995 г. как небольшой РНК-содержащий вирус из семейства Flavivirdae. Репликация HGV происходит преимущественно в костном мозге, селезенке и иммунных клетках PBMCs (Peripheral Blood Mononuclear Cells) периферической крови. Клиническая значимость и естественный прогноз хронической виремии RNA HGV у инфицированных лиц окончательно не определены, несмотря на установленный тропизм вируса к лимфоидной и миелоидной тканям, повышенный риск развития В-клеточных неходжскинских лимфом (B-NHL, B-cell non-Hodgskin lymphomas) и повышение общей сопротивляемости у больных с коинфекцией HIV + HGV. Точные сведения о возможном влиянии виремии RNA HGV и персистенции HGV в иммунных клетках PBMCs периферической крови на эффективность первичной безинтерфероновой терапии (DAAT/1, Direct-Acting Antiviral Therapy First Line) у больных с хронической виремией RNA HCV, коинфицированных HGV, отсутствуют. В настоящей работе авторы представляют результаты собственного исследования оценки распространенности и характера влияния виремии RNA HGV на эффективность DAAT/1 среди 203 пациентов с хронической виремией RNA HCV различных генотипов/субтипов.

Методы. В период с 01/01/2019 по 31/12/2021 проводили трехлетнее одноцентровое проспектиное обсервационное (наблюдательное) исследование (observational study, nonexperimental study) с участием 203 пациентов с хронической виремией RNA HCV, которым с целью лечения хронической HCV-инфекции назначали различные по составу и длительности режимы DAAT/1 оригинальными ингибиторами NS3Pi, NS5Ai и NS5Bi, в том числе PTV/r/OBV+DSV+/–RBV, DCV+SOF+/–RBV и GLE/PIB. Перед началом DAAT/1 кровь всех пациентов с HCV для исключения коинфекции HGV тестировали на наличие RNA HGV. После окончания DAAT/1 всех коинфицированных пациентов обследовали на наличие RNA HGV в плазме крови и иммунных клетках PBMCs периферической крови. 

Результаты и обсуждение. Виремия RNA HGV одновременно с виремией RNA HCV перед началом курса DAAT/1 была выявлена у 6 из 203 пациентов, что составило 2,9%. Все 6 пациентов с симультанной виремией RNA HСV + RNA HGV, получивших полный курс DAAT/1, достигли состояния полного плазменно-клеточного УВО (устойчивого вирусологического ответа), что даже с учетом ограниченного числа наблюдений не позволило рассматривать состояние коинфицированности вирусом HGV в качестве фактора риска неудачного исхода DAAT/1 у больных с HCV. После успешного окончания курса DAAT/1 у всех 6 коинфицированных пациентов сохранялась виремия RNA HGV и персистенция HGV в иммунных клетках PBMCs периферической крови. У двух пациентов с микст-репликативной коинфекцией HCV/HGV, у которых клиническая форма HCV-инфекции была представлена комбинированным HCV-синдромом и которые достигли полного плазменно-клеточного УВО12, был констатирован частичный иммунологический ответ, что, вероятно, могло быть обусловлено как развившимися необратимыми изменениями иммунных клеток PBMCs периферической крови вследствие предшествовавшего воздействия вируса HCV, так и сохранявшейся аномальной активностью этих клеток вследствие продолжавшегося воздействия персистирующего вируса HGV. 

Ключевые слова: пегивирус человека; HPgV; HGV; GBV-C; хроническая HCV-инфекция; безинтерфероновая терапия; ппкУВО (полный плазменно-клеточный устойчивый вирусологический ответ). 

ABSTRACT 

Introduction. Human pegivirus (HPgV; HGV; GBV-C; GB virus C; hepatitis G virus; HGV/GBV-C) verified in 1995 as a small RNA-containing virus from the Flavivirdae family. HGV replication occurs predominantly in the bone marrow, spleen and immune cells of PBMCs (Peripheral Blood Mononuclear Cells). Clinical significance and natural prognosis of chronic RNA HGV viremia in infected individuals are not conclusively determined, despite the established tropism of the virus to lymphoid and myeloid tissues, increased risk of B-cell non-Hodgskin lymphomas (B-NHL, B-cell non-Hodgskin lymphomas) and increased overall resistance in patients with HIV + HGV co-infection. Accurate information on the possible effect of HGV RNA viremia and HGV persistence in PBMCs on the efficacy of primary interferon-free therapy (DAAT/1, Direct-Acting Antiviral Therapy First Line) in patients with chronic RNA HCV viremia co-infected with HGV are absent. In this paper, the authors present the results of their own study evaluating the prevalence and nature of the effect of HGV RNA viremia on DAAT/1 efficacy among 203 patients with chronic RNA HCV viremia of different genotypes/subtypes.

Methods. From 01/01/2019 to 31/12/2021, a 3-year, single-center observational (nonexperimental) study was conducted with 203 patients with chronic RNA HCV viremia, who were prescribed different regimens for the treatment of chronic HCV infection DAAT/1 original NS3Pi inhibitors, NS5Ai and NS5Bi, including number PTV/r/OBV+DSV+/–RBV, DCV+SOF+/–RBV and GLE/PIB. Before starting DAAT/1, the blood of all HCV patients to rule out HGV co-infection was tested for RNA HGV. After completion of DAAT/1, all co-infected patients were examined for the presence of RNA HGV in plasma and PBMCs. 

Results and discussion. RNA HGV viremia concomitantly with RNA HCV viremia before the start of the DAAT/1 course was detected in 6 of 203 patients, which was 2.9%. All 6 patients with simulated RNA HCV + RNA HGV viremia who received a full course of DAAT/1 achieved a state of complete plasma cell SVR (sustained virological response), which, even taking into account the limited number of observations, did not allow considering the state of co-infection with HGV virus as a risk factor for the unsuccessful outcome of DAAT/1 in patients with HCV. After successful completion of the DAAT/1 course, all 6 co-infected patients maintained RNA HGV viremia and HGV persistence in PBMCs. In two HCV + HGV co-infected patients whose clinical form of HCV infection was represented by combined HCV syndrome and who achieved complete plasma cell SVR12, a partial immunological response was noted, which could probably be due to both the developed irreversible changes in PBMCs due to prior exposure to HCV virus, and the persisting abnormal activity of these cells due to continued stimulation with persistent HGV virus.

Key words: human pegivirus; HPgV; HGV; GBV-C; chronic HCV infection; interferon-free therapy; cpcSVR (complete plasma cell Sustained Virologic Response).

ВВЕДЕНИЕ

Открытый в 1995 г. пегивирус человека 1 типа (human pegivirus; HPegV; HGV; GBV-C; GB virus C; hepatitis G virus; HGV/GBV-C) – это небольшой РНК-содержащий вирус из семейства Flaviviridae, который имеет 7 генотипов, множество субтипов и филогенетическую родственность с вирусом гепатита C. Передача вируса осуществляется посредством гемоконтактного механизма естественным и искусственным путями. Лабораторным маркером репликативной HGV-инфекции является виремия RNA HGV, в то время как появление специфических антител anti-E2 IgG к белкам вирусной оболочки расценивают в качестве показателя спонтанной или терапевтической паст-инфекции [1].

Принято считать, что вирус может в течение довольно длительного времени (до 10-15 лет) сохраняться в организме, а затем происходит его спонтанная элиминация, которая сопровождается клиренсом RNA HGV и сероконверсией с образованием anti-E2-IgG. Данные, полученные за последние годы, указывают на то, что вирус HGV не вызывает какого-либо конкретного заболевания печени, местом его первичной репликации является гемопоэтическая система – красный костный мозг, селезенка и иммунные клетки, в первую очередь Т-лимфоциты и B-лимфоциты, но не гепатоциты [2,3]. Есть многочисленные данные о протективной роли виремии RNA HGV у ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых коинфекция HIV/HGV замедляет прогрессирование иммунодефицита и улучшает качество жизни [4,5,6]. С позиции современных знаний такой эффект объясняют конкуренцией за CD4+ рецепторы иммунных клеток, к которым оба вируса проявляют тропизм, но в конечном итоге «работают» в разных направлениях, HIV – в сторону прямого и опосредованного лизиса Т-лимфоцитов, а HGV, напротив, в направлении их избыточной пролиферации. Так, показано, что HGV снижает экспрессию корецептора CCR5, без связывания с которым HIV не способен проникнуть в клетку-мишень, а NS3 сериновая протеаза вируса HGV способна ингибировать репликацию HIV-1 [7]. 

В недавно опубликованных работах целого ряда исследователей [8,9,10] была показана прямая и тесная (сильная) корреляция между многолетней виремией RNA HGV и риском развития различных подвидов лимфом, включая В-клеточные неходжскинские лимфомы (B-NHL, B-cell non-Hodgskin lymphomas). Это явилось очередным шагом на пути к изучению клинической значимости хронической репликативной HGV-инфекции, но вопросы все равно остаются. 

Современная DAAT/1 оригинальными ингибиторами у больных с хронической виремией RNA HCV является дорогостоящим, но при этом самым эффективным и безопасным способом эрадикации (искоренения) вируса HCV и достижения состояния УВО не менее чем у 90-95% больных. Оставшиеся 5-10% «неудачников» нуждаются в повторной безинтерфероновой терапии, которая еще более затратна и ограничена в выборе препаратов. Данное обстоятельство определяет актуальность поиска факторов, которые могут оказывать влияние на эффективность безинтерфероновой терапии. В этой связи в ходе проведения трехлетнего одноцентрового проспективного наблюдательного исследования авторы наряду с субпопуляционной распространенностью виремии RNA HGV среди больных с хронической виремией RNA HCV различных генотипов/субтипов, которые приступали к лечению HCV-инфекции препаратами прямого противовирусного действия, оценивали также характер возможного влияния виремии RNA HGV на эффективность DAAT/1 у больных с коинфекцией HCV + HGV. 

Собственный опыт применения в клинической практике оригинальных ингибиторов белков-ферментов цикла репликации вируса HCV почти у 500 больных позволил нам сделать ряд предварительных выводов о возможных причинах неэффективности DAAT/1. Так, в ранее опубликованных работах нами было высказано предположение, что определенное значение в возникновении вирусологических неудач DAAТ/1 имеет опосредованная антигенами HCV аномальная активность иммунных клеток РВМСs периферической крови, что характерно для особой клинической формы хронической HCV-инфекции, которую мы обозначаем термином комбинированный HCV-синдром [11,12]. 

В ходе поиска отличных от HCV триггеров аномальной активности и клональной экспансии иммунных клеток PBMCs периферической крови у пациентов с комбинированным HCV-синдромом внимание авторов привлекла информация о пегивирусе человека (HGV), который многие исследователи рассматривают в качестве уникального лимфотропного агента. Пегивирус человека способен в течение многих лет персистировать в иммунных клетках PBMCs периферической крови (в частности, моноцитах, В-лимфоцитах, Т-лимфоцитах, NK-клетках), «возбуждать» эти клетки, изменять их функциональные свойства и вызывать клональную экспансию [13,14]. Наше предположение о возможной клинической значимости виремии RNA HGV и персистенции HGV в иммунных клетках РВМСs у пациентов с хронической виремией RNA HCV, которые приступают к DAAT/1, явилось причиной дополнить программу обследования таких пациентов молекулярно-биологическим тестом Real-Time PCR для выявления RNA HGV в плазме крови и иммунных клетках PBMCs с последующей оценкой характера влияния репликативной HGV-инфекции на эффективность DAAT/1. 

ДИЗАЙН, УЧАСТНИКИ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования – одноцентровое проспективное обсервационное (наблюдательное) исследование продолжительностью 36 календарных месяцев (с 01/01/2019 по 31/12/2021). Исследовательским центром являлось специализированное научно-клиническое отделение инновационной гепатологии негосударственной медицинской клиники ЭКСКЛЮЗИВ (ООО «ЛКСЦ «Эксклюзив»; ОГРН 5067847102846; лицензия №Л041-01148-78/00325078; Санкт-Петербург). 

В исследование включали пациентов с хронической виремией RNA HCV и компенсированным хроническим диффузным заболеванием печени (печеночный фиброз от F0 ст. до F4 ст. 5-6 баллов по шкале Child-Pugh) вне зависимости от генотипа/субтипа HCV и уровня вирусной нагрузки. Критериями исключения являлись беременность, возрастмоложе 18 лет, субкомпенсированный ЦП класса Child-B (7-9 баллов), декомпенсированный ЦП класса Child-C (10-15 баллов), а также любое впервые выявленное в процессе обследования онкологическое заболевание. 

Всего в исследование были включены 203 пациента, которые подписали протокол информированного согласия. Все они являлись гражданами Российской Федерации и самостоятельно приобретали оригинальные лекарственные препараты прямого противовирусного действия в розничной аптечной сети. Наблюдение за пациентами начинали с момента подписания протокола информированного согласия, продолжали в течение всего периода обследования и лечения, а также спустя еще 12 недель после завершения курса DAAT/1. 

Стадию печеночного фиброза оценивали с помощью неинвазивного лабораторного теста FibroTest и вибрационно-контролируемой транзиентной эластографии (VCTE, Vibration-Controlled Transient Elastography; FibroScan 502), сопоставляя полученные результаты между собой и соотнося их с результатами вычисления значений показателя Fibrosis-4 (FIB-4). 

RNA HCV и RNA HGV в плазме крови тестировали с помощью метода качественной Real-Time PCR-test c обратной транскрипцией. Применяли тест-системы «АмплиСенсÆ HCV-FL» и «РеалБест РНК ВГG (комплект 1)» с нижним порогом аналитической чувствительности 50 МЕ/мл и 500 копий/мл, соответственно. 

RNA HCV и RNA HGV в иммунных клетках PBMCs периферической крови тестировали с помощью метода качественной Real-Time PCR-test с гибридизационно-флюоресцентной детекцией в режиме «реального времени». Применяли тест-системы «АмплиСенсÆ HCV-FL» и «АмплиСенсÆ HGV-FL» с нижним порогом аналитической чувствительности 25 МЕ/мл и 50 копий/мл, соответственно. В обоих случая в качестве анализатора-термоциклера (амплификатора) для детекции нуклеиновых кислот методом ПЦР в реальном времени использовали ICycler iQ5 (Bio-Rad, СЩА).

При оценке вирусологической эффективности DAAT/1 ориентировались на результаты Real-Time PCR-test RNA HCV не только в плазме крови, но и иммунных клетках PBMCs периферической крови. Эффективность безинтерфероновой терапии оценивали после 1-й, 2-й, 4-й, 8-й и 12-й недель лечения, а также спустя еще 12 недель. Кроме того, сравнивали сроки достижения авиремии RNA HCV у пациентов с хронической виремией RNA HCV со сроками достижения авиремии RNA HCV у пациентов с симультанной виремией RNA HCV + RNA HGV.

С целью выявления лабораторных маркеров HCV-ассоциированной лимфопролиферации и/или аутоантителопродукции кровь больных в соответствии с рекомендациями Международной экспертной группы по внепеченочным проявлениям HCV [15] тестировали на наличие криоглобулинов (Cryoglobulins) и аутоантител различных классов, в том числе к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (Anti-CCP, IgG; CCP Antibodies, IgG), цитоплазме нейтрофилов (Anti-neutrophil cytoplasmic antibody; ANCA, IgA), двухцепочечной ДНК (Antibody to ds-DNA), тиреоглобулину (Anti-thyroglobulin Autoantibodies; Anti-Tg Ab), тиреопероксидазе (Anti-thyroid Peroxidase Autoantibodies; Anti-TPO), тромбоцитам (Anti-platelet antibodies; Platelet Abs), гладким мышцам (Smooth Muscle Antibody; ASMA), митохондриям (Mitochondrial Antibodies; AMA), экстрагируемым ядерным антигенам (Antinuclear Antibodies ANA Comprehensive Profile; ANA-specific Antibodies), а также ревматоидного фактора РФ (Rheumatoid factor; RF), который по своей природе является иммуноглобулиновыми антителами класса M к антигенным детерминантам Fc-фрагмента IgG. Всех пациентов с впервые выявленными лабораторными маркерами лимфопролиферации и/или аутоантителопродукции, а также клинически значимыми внепеченочными проявлениями хронической HCV-инфекции консультировали врачи соответствующих специальностей. 

В зависимости от выявленных в процессе обследования клинико-лабораторных и инструментальных особенностей у вошедших в исследование пациентов выделяли две наиболее часто встречающиеся в практике клинические формы хронической HCV-инфекции:

  • HCV-ассоциированный хронический гепатит (HCV-ХГ) или цирроз печени (HCV-ЦП) – если у пациента выявляли только симптомокомплекс хронического гепатита или компенсированного цирроза печени; 
  • комбинированный HCV-синдром – если у пациента наряду с симптомокомплексом HCV-ХГ или HCV-ЦП выявляли клинико-лабораторные признаки лимфопролиферации, аутоантителопродукции и/или синдрома системного воспаления низкой интенсивности (LGSIs, Low Grade Systemic Inflammation Syndrome) в сочетании с эндотелиальной дисфункцией.

У пациентов с комбинированным HCV-синдромом после 1-й, 2-й, 4-й, 8-й и 12-й недель терапии, а также спустя еще 12 недель дополнительно анализировали динамику лабораторных показателей лимфопролиферации, аутоантителопродукции, синдрома LGSI системного воспаления низкой интенсивности и эндотелиальной дисфункции.  

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Показатель распространенности симультанной виремии RNA HCV + RNA HGV среди 203 вошедших в наше исследование больных с хронической виремией RNA HCV составил 2,9% (6/203) и был значительно ниже, чем в исследованиях H. Hofer и соавт. – 12,2% [16], Н.И. Громовой и соавт. – 13,9% [17], J.F. Yang и соавт. – 5,6-21% [18]. 

Шесть пациентов с микст-репликативной коинфекцией HCV/HGV (симультанной виремией RNA HCV + RNA HGV) составили группу активного наблюдения. Возрастная Ме (медиана) пациентов этой группы составила 46 лет. Преобладали мужчины (5 человек). Пять из шести (83%) больных группы активного наблюдения имели высокую (от 800.000 до 6.000.000 МЕ/мл) или сверхвысокую (свыше 6.000.000 МЕ/мл) вирусную нагрузку (концентрацию) RNA HCV в плазме крови. Вирусную нагрузку RNA HGV не оценивали по объективным причинам ввиду отсутствия в Российской Федерации зарегистрированных тест-систем. 

Четверо из шести пациентов (66%) группы активного наблюдения имели «продвинутый» печеночный фиброз (F3 ст.) или компенсированный цирроз печени класса Child-A (F4 ст.). У половины больных (3/6, 50%) была диагностирована сопутствующая нерепликативная хроническая HBV-инфекция (DNA HBV – отр.; HBsAg – отр.; anti-HBc+; anti-HBs+/–; anti-HBе+/–) и ни у кого не было выявленно ВИЧ-инфекции. 

У четырех из шести больных (66%) группы активного наблюдения клиническая форма хронической HCV-инфекции была представлена HCV-ассоциированным хроническим гепатитом (HCV-ХГ) или HCV-ассоциированным циррозом печени (HCV-ЦП), у 2 остальных пациентов – комбинированным HCV-синдромом. 

Один из пациентов страдал В-клеточной лимфомой Ходжкина (B-cell lymphoma; Hodgkin lymphoma; HL) IV B стадии, с преобладанием лимфоидной ткани, с поражением периферических лимфатических узлов (шейные, надключичные, подключичные слева, подмышечные справа, паховые), лимфатических узлов средостения, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, костей скелета (тела позвонков Th11-L2, правая плечевая кость, крестец, правая седалищная кость). Заболевание было диагностировано в 2009 г. и на момент включения пациента в исследование в 2019 г. находилось в периоде полной ремиссиии после 14 курсов ПХТ (полихимиотерапии). 

Краткая клинико-лабораторная характеристика шести пациентов группы активного наблюдения с микст-репликативной коинфекцией HCV/HGV перед началом курса первичной безинтерфероновой терапии представлена в табл. 1.

ТАБЛИЦА 1

Краткая клинико-лабораторная характеристика пациентов группы активного наблюдения с симультанной виремией RNA HCV + RNA HGV перед началом курса DAAT/1 (n=6)

Выбор режима первичной безинтерфероновой терапии у пациентов группы активного наблюдения осуществляли в соответствии с регулярно обновлявшимися рекомендациями EASL (2018, 2020) по лечению гепатита С [19,20]. Учитывали генотип/субтип HCV, стадию печеночного фиброза (наличие/отсутствие ЦП) и отсутствие в анамнезе у всех пациентов неудачного опыта противовирусной терапии в режимах Peg-IFN-alfa+RBV+/–SOF и SOF+RBV. Все шесть пациентов группы получали различные по составу 12-недельные режимы оригинальных пангенотипных или мультитаргетных ингибиторов белков-ферментов NS3/4A, NS5A и NS5B цикла репликации HCV с добавлением или без RBV (табл. 2).

ТАБЛИЦА 2

Режимы DAAT/1 (первичной безинтерфероновой терапии) у пациентов группы активного наблюдения с симультанной виремией RNA HCV + RNA HGV (n=6)

На фоне проводившейся первичной безинтерфероновой терапии авиремия RNA HCV после 1-й недели лечения была достигнута у 5 из 6 больных (83%) группы активного наблюдения, у шестого пациента – после 2-й недели лечения. Стойкая нормализация уровней активности АЛТ и АСТ у всех шести пациентов группы констатирована после 4-х недель терапии. Регресс печеночного фиброза, который оценивали спустя 12 недель после окончания 12-ти недельного курса лечения, был подтвержден у 5 из 6 больных (табл. 3). Быстрая нормализация лабораторных показателей АЛТ и АСТ на фоне проведения DAAT/1 у всех больных, а также регресс печеночного фиброза у 5 из 6 пациентов группы активного наблюдения через 12 нед. после окончания курса DAAT/1 показали отсутствие какой-либо связи между печеночным воспалением и виремией RNA HGV. 

ТАБЛИЦА 3

Изменения лабораторных показателей АЛТ и АСТ и динамика печеночного фиброза у пациентов группы активного наблюдения с симультанной виремией RNA HCV + RNA HGV на фоне курса DAAT/1 (первичной безинтерфероновой терапии)

Непосредственно после окончания курса DAAT/1 и спустя еще 12 недель у всех шести пациентов группы активного наблюдения были получены отрицательные результаты Real-Time PCR-test RNA HCV в плазме крови и иммунных клетках PBMCs периферической крови (рис. 1). Это позволило констатировать у всех пациентов полный плазменно-клеточный УВО12.


Рис. 1. Результаты и кривая амплификации Real-Time PCR-test RNA HCV 
в иммунных клетках PBMCs периферической крови через 12 недель 
после окончания 12-ти недельного курса DAAT/1 (пациент №6)

В то же время на всем протяжении 12-ти недельного курса DAAT/1, непосредственно сразу после ее окончания и спустя еще 12 недель у всех 6 пациентов группы активного наблюдения сохранялась виремия RNA HGV и персистенция RNA HGV в иммунных клетках PBMCs периферической крови (рис. 2). Таким образом, несмотря на филогенетическую родственность вирусов HCV и HGV безинтерфероновая терапия, которую проводили ингибиторами белков-ферментов цикла репликации вируса HCV, не оказала никакого влияния на виремию RNA HGV и персистенцию RNA HGV в иммунных клетках PBMCs периферической крови ни у одного из пациентов.


Рис. 2. Результаты и кривые амплификации Real-Time PCR-test RNA HGV 
в иммунных клетках PBMCs периферической крови через 12 недель 
после окончания 12-ти недельного курса DAAT/1 (пациент №6)

На примере небольшой группы пациентов, достигших после курса безинтерфероновой терапии состояния полного пкУВО12 (эрадикации HCV), мы наблюдали отсутствие влияния виремии RNA HGV и персистенции RNA HGV в иммунных клетках PBMCs периферической крови на эффективность DAAT/1. Подобные результаты на сегодняшний день были описаны в литературе лишь дважды – у одного пациента в Египте [13] и у одного пациента в Китае [14]. Результаты нашего исследования совпадают с имеющимися сведениями о том, что репликация HGV не зависит от репликации HCV, а также о том, что виремия RNA HGV не оказывает влияния на эффективность безинтерфероновой терапии препаратами-ингибиторами белков-ферментов цикла репликации вируса гепатита С у больных с коинфекцией HCV/HGV.

Определенный интерес в нашем исследовании представляла динамика иммунологических показателей у 2 пациентов группы активного наблюдения с комбинированным HCV-синдромом. Несмотря на достигнутый в результате проведенной DAAT/1 полный пкУВО12, свидетельствовавший об эрадикации HCV, у этих больных сохранялась патологическая активность иммунных клеток В-лимфоцитов, которая проявлялась смешанной криоглобулинемией и/или стойко повышенным уровнем активности РФ (табл. 4). Мы предполагаем, что это могло быть обусловлено, в равной мере, как стойкими функциональными изменениями пула В-лимфоцитов вследствие повреждения этих клеток предшествовавшей HCV-инфекцией, так и их патологической стимуляцией персистирующим HGV. У одного из больных смешанная криоглобулинемия (КК 20%) сочеталась с резистентностью к инсулину и ксерофтальмией (синдром «сухого глаза»; Sicca’s dry eye syndrome). 

ТАБЛИЦА 4 

Динамика лабораторных показателей смешанной криоглобулинемии (доброкачественной лимфопролиферации) на разных этапах DAAT/1 у 2 пациентов группы активного наблюдения с симультанной виремией RNA HCV + RNA HGV и комбинированным HCV-синдромом

Сохранявшаяся после эрадикации HCV у двух пациентов группы активного наблюдения патологическая активность иммунных клеток В-лимфоцитов не позволяет исключить непосредственную роль HGV в антигенной стимуляции этих клеток, а также наличие причинно-следственной связи между отсутствием полного иммунологического ответа у пациентов группы активного наблюдения с комбинированным HCV-синдромом и длительной персиcтенцией RNA HGV в иммунных клетках PMBCs периферической крови. Механизмы подобного воздействия пока только предстоит выяснить. Возможно, что белки HGV подобно core белку HCV cпособны модулировать гены, регулирующие сигнальные пути B-лимфоцитов, включая сверхэкспрессию антиапоптотического онкогена BCL-2, а также подавление генов суперсемейства каспаз СASP1, CASP4 [21,22]. В этой связи, рецидивировавшая смешанная криоглобулинемия у пациента №6 требует настороженности в отношении развития в будущем злокачественного лимфопролиферативного заболевания и оставляет открытым вопрос о целесообразности проведения иммуномодулирующей терапии интерфероном у лиц с хронической репликативной HGV-инфекцией. 

ВЫВОДЫ И РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. показатель распространенности симультанной виремии RNA HCV + RNA HGV среди наблюдавшихся пациентов с хронической репликативной HCV-инфекцией, которые приступали к DAAТ/1, составила 2,9% (6/203); 
  2. репликативная HGV-инфекция, представленная сочетанием виремии RNA HGV и персистенции HGV в иммунных клетках PBMCs, не оказала никакого влияния на целевой результат DAAT/1 и полный пкУВО12 был достигнут у всех 6 больных с коинфекцией HCV/HGV; данное обстоятельство не позволило рассматривать симультанную виремию RNA HCV + RNA HGV в качестве фактора, негативно влиявшего на эффективность DAAT/1 у больных с хронической HCV-инфекцией, получавших безинтерфероновую противовирусную терапию; 
  3. сохранявшаяся после терапевтической эрадикации вируса HCV у больных с комбинированным HCV-синдромом смешанная криоглобулинемия могла быть обусловлена патологической стимуляцией иммунных клеток В-лимфоцитов персиcтирующим human pegivirus HGV, что требует дальнейших исследований; 
  4. Real-Time PCR-test RNA HGV в плазме крови целесообразно включать в программу предварительного обследования пациентов с HCV с целью объективной оценки истинной причины отсутствия иммунологического ответа после DAAT/1 и ввиду имеющихся данных о риске развития различных лимфопролиферативных заболеваний (в том числе злокачественных) у пациентов с HCV, коинфицированных HGV. 

В заключении следует отметить, что научно-клиническая и практическая ценность результатов представленного авторами одноцентрового проспективного обсервационного исследования ограничена малыми размерами выборки пациентов и отсутствием в Российской Федерации зарегистрированных тест-систем для определения наличия anti-E2 IgG и концентрации RNA HGV в крови. 

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

  • Сулейманова Сафура Сардаровна – врач-инфекционист;
  • Сулима Дмитрий Леонидович – врач-инфекционист, доктор медицинских наук;  
  • Яковлев Алексей Авенирович – врач-инфекционист, доктор медицинских наук, профессор;
  • Корягин Владислва Николаевич – врач-инфекционист, кандидат медицинских наук, доцент;
  • Михайлов Анатолий Михайлович – врач-гематолог, кандидат медицинских наук, доцент;
  • Останкова Юлия Владимировна – врач клинической лабораторной диагностики, кандидат биологических наук;
  • Чорногуз Юлия Александровна – биолог.  

ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ

  • Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов, связанных с публикацией материала.
  • Источник финансирования: материал подготовлен авторами без привлечения источников финансирования.
  • Согласие пациентов: все пациенты подписали протокол добровольного информированного согласия на публикацию персональной медицинской информации.

ПРИСТАТЕЙНЫЙ СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Reshetnyak V., Karlovich T., Ilchenko L. Hepatitis G virus // World J Gastroenterol. 2008; 14(30):4725-4734; doi: 10.3748/wjg.14.4725
  2. T J Tucker, H E Smuts, C Eedes et al. Evidence that the GBV-C/hepatitis G virus is primarily a lymphotropic virus // J Med Virol. 2000; 61(1):52-8; PMID: 12749244. 
  3. X Fan, Y Xu, H Solomon et al. Is hepatitis G/GB virus-C virus hepatotropic? Detection of hepatitis G/GB virus-C viral RNA in liver and serum // J Med Virol. 1999; 58(2):160-164; PMID: 10335864.
  4. Nirjal Bhattarai, Jack T Stapleton. GB virus C: the good boy virus? // Trends Microbiol. 2012; 20(3):124-130; doi: 10.1016/j.tim.2012.01.004.
  5. H. L. Tillmann, M. P. Manns, C. Claes et al. GB virus C infection and quality of life in HIV-positive patients // AIDS Care. 2010; 16(6):736-743; doi: 10.1080/09540120412331269576.
  6. Mark D.Berzsenyi, D. Scott Bowden,Stuart K.Roberts. GB virus C: Insights into co-infection // Journal of Clinical Virology. 2005; 33(4):257-266; doi:10.1016/j.jcv.2005.04.002.
  7. Sarah L. George, Dino Varmaz, John E. Tavis. The GB Virus C (GBV-C) NS3 Serine Protease Inhibits HIV-1 Replication in a CD4+ T Lymphocyte Cell Line without Decreasing HIV Receptor Expression // PLoS ONE. 2012; 7(1); doi: 10.1371/journal.pone.0030653.
  8. Angelo Fama,  Melissa C Larson, Brian K Linket al.Human Pegivirus Infection and Lymphoma Risk: A Systematic Review and Meta-analysis // Clin Infect Dis. 2020; 71(5):1221-1228; doi: 10.1093/cid/ciz940. 
  9. Fama A, Xiang J, Link BK, et al. Human Pegivirus infection and lymphoma risk and prognosis: a North American study // Br J Haematol. 2018; 182(5):644-653; doi:10.1111/bjh.15416. 
  10. Yu Y, Wan Z, Wang JH, Yang X, Zhang C. Review of human pegivirus: Prevalence, transmission, pathogenesis, and clinical implication // Virulence. 2022; 13(1):324-341; doi:10.1080/21505594.2022.2029328.
  11. Сулима Д., Соколова О., Ларионов В. и др. Безинтерфероновая DAA-терапия у пациентов с хронической HCV-инфекцией (новая гипотеза на основании 3-летнего проспективного наблюдательного исследования двух клиник Санкт-Петербурга) // Современная медицина.2019; 3(15):7-29. 
  12. Яковлев А., Сулима Д., Ларионов В. и др. Авиремическая низкоуровневая репликация RNA HCV в иммунных клетках крови PBMC/WBC (вторичная оккультная HCV-инфекция) как один из результатов первичной безинтерфероновой DAA-терапии в реальной клинической практике у ПВТ-наивных пациентов с хронической виремией RNA HCV (описание серии случаев) // Врач. 2020; 31(2):57-64; doi: 10.29296/25877305.
  13. Hany K. Soliman, Mohamed Abouelhoda, Mahmoud N. El Rouby et al. Whole-genome sequencing of human Pegivirus variant from an Egyptian patient co-infected with hepatitis C virus: a case report // Virol J. 2019;16:132. doi: 10.1186/s12985-019-1242-5
  14. Zhengwei Wan,Junwei Liu,Fengyu Hu et al. Evidence that the second human pegivirus (HPgV-2) is primarily a lymphotropic virus and can replicate independent of HCV replication // Emerg Microbes Infect. 2020;9(1):485-495. doi: 10.1080/22221751.2020.1730247
  15. Ferri C., Ramos-Casals M., Zignego A.L. et al. International diagnostic guidelines for patients with HCV-expertstatement // Autoimmun. Rev. 2016;15(12):1145-1160. doi: 10.1016/j.autrev.2016.09.006
  16. H. Hofer, I. Aydin, S. Neumueller‐Guber et al. Prevalence and clinical significance of GB virus type C/hepatitis G virus coinfection in patients with chronic hepatitis C undergoing antiviral therapy // Journal of Viral Hepatitis. 2010;18(7):513-517.doi:10.1111/j.1365-2893.2010.01340.x  
  17. Громова Н.И., Гордейчук И.В., Кюрегян К.К., Ильченко Л.Ю., Михайлов М.И. Клиническая значимость выявления РНК HGV у больных хроническими вирусными гепатитами // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2012. – №2. – С.35-40.
  18. Yang J. F., Dai C. Y., Chuang W. L. et al. Prevalence and clinical significance of HGV/GBV-C infection in patients with chronic hepatitis B or C // Jpn. J. Infect. dis. – 2006. – Vol. 59. – P.25-30. 
  19. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018), https://doi.org/10.1016/j. jhep.2018.03.026. 
  20. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series // Journal of Hepatology 2020; Vol. 73; Р. 1170–1218; doi: 10.1016/j.jhep.2020.08.018. 
  21. Chuan-ging Wu,Anuradha Budhu,Sheng Chenet al. Effect of Hepatitis C Virus Core Protein on the Molecular Profiling of Human B Lymphocytes // Mol Med. 2006; 12(1-3): 47-53; doi: 10.2119/2006-00020.
  22. Guido Carloni, Daniela Fioretti, Monica Rinaldi et al. Heterogeneity and coexistence of oncogenic mechanisms involved in HCV-associated B-cell lymphomas // Crit Rev Oncol Hematol. 2019; 138:156-171; doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.04.005. 

Для цитирования (ГОСТ Р 7.0.5-2008): Сулейманова С. С., Сулима Д. Л., Яковлев А. А., Корягин В. Н., Михайлов А. М., Останкова Ю. В., Чорногуз Ю. А. Инфекция Human Pegivirus у пациентов с хронической виремией RNA HCV, получавших безинтерфероновую терапию (описание серии редких клинических случаев c кратким обзором литературы) // Редкие синдромы и трудные случаи: сетевой журн. 2023. Т. 1, №2, URL: https://redkiesindromi.ru/article/infectia-hgv-u-hcv-patientov-poluchavshih-daat/(дата обращения: 29.09.2023)

Добавить комментарий