РЕДКАЯ ФОРМА МИКРОАНГИОПАТИИ КОЖИ У БОЛЬНОГО С ХРОНИЧЕСКОЙ ВИРЕМИЕЙ RNA HCV 1b СУБТИПА

(обзорная лекция, посвященная редкому синдрому и сложному случаю кожной коллагенозной васкулопатии)

УДК 616.36-002 + 616.5-005

Д.Л. Сулима¹, В.Е. Карев², И.Э Белоусова^3,4, В.А. Ларионов⁵, Ф.С. Гусейнова¹, Б.М. Ариэль⁶, А.А. Яковлев⁷, С.С. Сулейманова^8,9, М.М. Шарипова^1,10, В.Н. Корягин¹, В.А. Крулевский¹¹

1 – ООО «Лечебно-консультативный стоматологический центр «Эксклюзив» (медицинская клиника ЭКСКЛЮЗИВ); Российская Федерация, Санкт-Петербург, ул. Кораблестроителей, д. 33, корп. 2.
2 – ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства»; Российская Федерация, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 9.
3 – ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны России; Российская Федерация; Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6.
4 – ООО «Национальный центр клинической морфологической диагностики»; Российская Федерация, Санкт-Петербург, пр. Славы, д. 32.
5 – СПб ГБУЗ «Городская Александровская больница»; Российская Федерация, Санкт-Петербург, пр. Солидарности, д. 4.
6 – ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Министерства здравоохранения России; Российская Федерация, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 2-4.
7 – ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; Российская Федерация, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9.
8 – СПб ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница имени С.П. Боткина»; Российская Федерация, Санкт-Петербург, ул. Миргородская, д. 3.
9 – ФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемилогии и микробиологии им. Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребитилей и благополучия человека; Российская Федерация, Санкт-Петербург, ул. Мира, д. 14.
10 – АННО ВО «Научно-исследовательский центр «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии»; Российская Федерация, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3.
11 – Клиника высоких медицинских технологий имени Н.И. Пирогова ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; Российская Федерация, Санкт-Петербург, наб. р. Фонтанки, д. 154.

Аннотация

Введение

Хроническую инфекцию вирусом гепатита С рассматривают в качестве системного инфекционного заболевания, которое связано с непрерывной репликацией вируса HCV и затрагивает практически каждый орган инфицированного человека. Персистирующий в организме вирус гепатита С одновременно с поражением клеток печени поражает клетки иммунной системы, вызывая их патологическую активацию, и клетки сосудистого эндотелия, вызывая эндотелиальную дисфункцию. Совокупное повреждение клеток различных органов, систем и эндотелия, связанное с хронической виремией RNA HCV, определяет патогенез HCV-ассоциированного синдрома LGSI (англ.: LGSIs, Low Grade Systemic Inflammation syndrome) системного воспаления низкой интенсивности, который регистрируют практически у всех больных. Дополнительный вклад в формирование и поддержание синдрома LGSI играют core и NS3 белки вируса HCV, которые посредством прямого воздействия на циркулирующие моноциты и резидентные макрофаги «заставляют» эти клетки синтезировать многофункциональные провоспалительные цитокины TNF-α, IL-6 и IL-1β.

В основе патогенеза HCV-ассоциированных внепеченочных заболеваний и состояний лежит сочетание нескольких взаимовлияющих патофизиологических феноменов – печеночно-клеточной недостаточности, аутоиммунных и лимфопролиферативных реакций, эндотелиальной дисфункции, синдрома LGSI и даже системного атеросклероза, каждый из которых может быть выражен в большей или меньшей степени.

Широкий спектр клинических проявлений системного инфекционного заболевания у больных с хронической виремией RNA HCV бывает представлен совокупностью хронического гепатита, различных аутоиммунных и лимфопролиферативных аномалий и медленно прогрессирующих патологических изменений различных органов и систем, включая кожу, почки, эндокринную систему, центральную и периферическую нервную систему, сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, мышечную ткань и даже легкие.

В настоящей статье представлено описание случая диагностики у больного c хронической виремией RNA HCV 1b субтипа и комбинированным HCV-синдромом редкой формы приобретенной микроангиопатии кожи – кожной коллагенозной васкулопатии, единственным клиническим проявлением которой являлись распространенные кожные телеангиэктазии на нижних конечностях без каких-либо неприятных субъективных ощущений.

Методы

Дополнительно к лабораторным и инструментальным диагностическим методам оценки состояния и функции органов и систем пациенту была выполнена биопсия кожи с последующим гистологическим исследованием и иммуногистохимическим исследованием ткани измененной кожи с антителами к коллагену IV типа (Collagen-IV) и NS3 белку вируса HCV (NS3-HCV).

Результаты и обсуждение

При исследовании кожи были выявлены расширенные мелкие кровеносные сосуды (капилляры и посткапиллярные венулы) в поверхностных слоях дермы со значительно утолщенными стенками за счет отложения в них коллагена IV типа. Результаты ИГХ-исследования ткани кожи с антителами к NS3 белку вируса HCV были отрицательными. Совокупность выявленных изменений была расценена в качестве отличительного патоморфологического признака редкого варианта поражения кожи – кожной коллагенозной васкулопатии. Пациенту были назначены 12-ти нед. курс первичной безинтерфероновой противовирусной терапии в режиме Glecaprevir/Pibrentasvir, препарат Metformin и безуглеводная диета. Через 38 недель после окончания курса противовирусной терапии у пациента, который достиг состояния УВО, компенсации углеводного обмена и разрешения эндотелиальной дисфункции, констатировали значительный регресс проявлений кожной коллагенозной васкулопатии.

По мнению авторов, процесс интрамурального накопления коллагена IV типа у данного больного с хронической виремией RNA HCV явился следствием специфического повреждения эндотелия мелких кровеносных сосудов поверхностных слоев кожи, который был связан с сахарным диабетом 2 типа, гиперинсулинемией, дислипидемией, инсулинорезистентностью и длительно протекавшим LGSI-синдромом системного воспаления низкой интенсивности.

Авторы постулируют причинно-следственную связь специфических изменений стенок капилляров и посткапиллярных венул верхних слоев дермы вследствие их эндотелиального повреждения с последующим отложением коллагена 4 типа у больного с хронической виремией RNA HCV, сахарным диабетом 2 типа, гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, дислипидемией и LGSI-синдромом системного воспаления низкой интенсивности.

Представляемый авторами случай дает основания рассматривать кожную коллагенозную васкулопатию в качестве редкого внепеченочного (дерматологического) проявления хронической HCV-инфекции, вызванного специфическими изменениями стенок капилляров и посткапиллярных венул поверхностных слоев кожи вследствие эндотелиального повреждения и грубых нарушений обмена веществ на фоне хронической виремии RNA HCV.

Ключевые слова: хронический гепатит С; хроническая многолетняя виремия RNA HCV 1b субтипа; внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции; кожные проявления хронической HCV-инфекции; ККВ (кожная коллагенозная васкулопатия); синдром системного воспаления низкой интенсивности.

RARE FORM OF SKIN MICROANGIOPATHY IN A PATIENT WITH CHRONIC RNA HCV VIREMIA SUBTYPE 1b

(review lecture on rare syndrome and difficult case of cutaneous collagenous vasculopathy)

UDCS 616.36-002 + 616.5-005

D.L. Sulima¹, V.E. Karev², I.E. Belousova^3,4, V.A. Larionov⁵, F.S. Guseinova¹, B.М. Ariel⁶, А.А. Yakovlev⁷, S.S. Suleymanova^8,9, М.М. Sharipova^1,10, V.N. Koryagin¹, V.A. Krulevskiy¹¹

Abstract

Introduction

Chronic infection with hepatitis C virus is considered as a systemic infectious disease, which is associated with continuous replication of the HCV virus and affects almost every organ of an infected person. The persistent hepatitis C virus in the body simultaneously with the defeat of liver cells affects the cells of the immune system, causing their pathological activation, and the cells of the vascular endothelium, causing endothelial dysfunction. The cumulative damage to cells of various organs, systems and endothelium associated with chronic RNA HCV viremia determines the pathogenesis of HCV-associated low-grade systemic inflammation syndrome (LGSIs, Low Grade Systemic Inflammation Syndrome), which is recorded in almost all patients. An additional contribution to the formation and maintenance of LGSI syndrome is played by the core and NS3 proteins of the HCV virus, which, through direct exposure to circulating monocytes and resident macrophages, «cause» these cells to synthesize multifunctional pro-inflammatory cytokines TNF-α, IL-6 and IL-1β.

The pathogenesis of HCV-associated extrahepatic diseases and conditions is based on a combination of several mutually affecting pathophysiological phenomena – liver cell failure, autoimmune and lymphoproliferative reactions, endothelial dysfunction, LGSI syndrome and even systemic atherosclerosis, each of which can be expressed to a greater or lesser extent.

A wide range of clinical manifestations of systemic infectious disease in patients with chronic RNA HCV viremia can be represented by a combination of chronic hepatitis, various autoimmune and lymphoproliferative abnormalities and slowly progressive pathological changes of various organs and systems, including skin, kidneys, endocrine system, central and peripheral nervous system, cardiovascular system, gastrointestinal tract, muscle tissue and even lungs.

This article describes a difficult case of diagnosis in a patient with chronic RNA viremia HCV 1b subtype and combined HCV syndrome of a rare form of acquired skin microangiopathy – cutaneous collagenous vasculopathy, the only clinical manifestation of which was common cutaneous telangiectasia on the lower extremities without any unpleasant subjective sensations.

Methods

In addition to laboratory and instrumental diagnostic methods for assessing the state and function of organs and systems, the patient underwent a skin biopsy followed by histological examination and immunohistochemical examination of altered skin tissue with type IV collagen antibodies (Collagen-IV) and HCV virus protein NS3 (NS3-HCV).

Results and discussion

Examination of skin tissue revealed dilated small blood vessels (capillaries and postcapillary venules) in the superficial dermis layers with significantly thickened walls due to the deposition of type IV collagen and coarse perivascular fibrosis in them. The results of immunohistochemical study of skin tissue with antibodies to HCV virus NS3 protein were negative. The combination of the revealed changes was regarded as a distinctive pathomorphological sign of a rare variant of skin lesion – cutaneous collagenous vasculopathy. The patient was prescribed 12 weeks course of primary interferon-free antiviral therapy (DAAT/1: Direct-Acting Antiviral Therapу First Line) in Glecaprevir/Pibrentasvir regimen, Metformin preparation and carbohydrate-free diet. 38 weeks after the end of the course of antiviral therapy, the patient who achieved the condition of SVR, compensation for carbohydrate metabolism and resolution of endothelial dysfunction was diagnosed with a significant regression of manifestations of cutaneous collagenous vasculopathy.

According to the authors, the intramural accumulation of type IV collagen in this patient with chronic RNA HCV viremia was the result of specific damage to the endothelium of small blood vessels of the surface layers of the skin, which was associated with type 2 diabetes mellitus, hyperinsulinemia, dyslipidemia, insulin resistance and prolonged LGSI syndrome.

The authors postulate a causal relationship of specific changes in capillary walls and postcapillary veins of upper dermis due to their endothelial injury followed by type 4 collagen deposition in a patient with chronic RNA HCV viremia, type 2 diabetes mellitus, hyperinsulinemia, insulin resistance, dyslipidemia and LGSI syndrome.

The case presented by the authors gives grounds to consider cutaneous collagenous vasculopathy as a rare extrahepatic (dermatological) manifestation of chronic HCV infection caused by specific changes in the walls of capillaries and postcapillary venules of the superficial layers of the skin due to endothelial damage and gross metabolic disorders due to chronic RNA HCV viremia.

Key words: chronic hepatitis С; chronic RNA HCV viremia subtype 1b; extrahepatic manifestations of chronic HCV infection; cutaneous manifestations of chronic HCV infection; CCV (сutaneous collagenous vasculopathy); LGSI syndrome (Low Grade Systemic Inflammation syndrome).

1 – Medical Consultative Stomatological Centre «Exclusive», Medical Clinic; Korablestroiteley str., 33, bldg 2, Saint Petersburg, Russia.
2 – Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases; Professora Popova str., 9, Saint Petersburg, Russia.
3 – Military Medical Academy S.M. Kirov; Academika Lebedeva str., 6, Saint Petersburg, Russia.
4 – National Center for Clinical Morphological Diagnostics; Slavy ave., 32, Saint Petersburg, Russia.
5 – Alexandrovskya Clinical Hospital; Solidarnosti ave., 4, Saint Petersburg, Russia.
6 – Saint Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology; Ligovskiy ave., 2-4, Saint Petersburg, Russia.
7 – Saint Petersburg State University; Universitetskaya emb., 7-9, St Petersburg, Russia.
8 – Clinical Infectious Diseases Hospital; Mirgorodskaya str., 3, Saint Petersburg, Russia.
9 – Saint Petersburg Pasteur Institute; Mira str., 14, Saint Petersburg, Russia.
10 – Saint Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology; Dinamo ave., 9, Saint Petersburg, Russia.
11 – Saint Petersburg University’s N.I.Pirogov Clinic of High Medical Technologies; Fontanka River emb., 154, Saint Petersburg, Russia.

ВВЕДЕНИЕ

Известно, что у больных хронической репликативной HCV-инфекцией развиваются не только печеночные, но и различные внепеченочные клинические проявления, связанные со специфичным системным патологическим процессом, пусковым фактором которого является инфекция вирусом гепатита С. На сегодняшний день убедительно доказана причинно-следственная связь внепеченочных проявлений HCV, во-первых, с различного рода иммунными расстройствами вследствие лимфотропизма вируса гепатита С [1,2,3], а также системным воспалением низкой интенсивности (LGSI) и диссеминированным повреждением сосудистого эндотелия [4,5,6,7,8] на фоне хронической виремии RNA HCV [9,10,11,12].

Фактическая распространенность внепеченочных проявлений HCV среди инфицированных лиц до сих пор окончательно не установлена и эти проявления не систематизированы, в первую очередь вследствие их нередко скрытого, бессимптомного и/или субклинического течения, а также отсутствия единого мультидисциплинарного подхода при обследовании пациентов с HCV. Учитывая клиническое многообразие внепеченочных проявлений, больные хронической репликативной HCV-инфекцией, не знающие о своем заболевании, нередко обращаются к врачам различных специальностей в соответствии с имеющимися симптомами и предъявляемыми жалобами. Следовательно, нужна комплексная оценка всех систем и органов пациента, результаты которой будут иметь решающее значение для ранней диагностики клинических форм хронической HCV-инфекции и выработки правильной лечебной тактики в отношении внепеченочных «проблем».

Клинический спектр внепеченочных проявлений хронической HCV инфекции у больных варьирует от умеренно-легких синдромов, таких как пальмарная эритема, артралгия/миалгия, транзиторная кожная криоглобулинемическая пурпура, когнитивные расстройства, хронический пародонтит (пародонтоз), периферическая нейропатия и ксеростомия/ксерофтальмия («сухой» синдром), до тяжелых, угрожающих жизни заболеваний, в основном сосудистого и неопластического генеза.

Кожа является уникальным «зеркалом» человеческого организма, которое значительно чаще чем другие органы «отражает» связанные с HCV внепеченочные синдромы. Среди кожных проявлений хронической HCV-инфекции выделяют три группы кожных заболеваний в зависимости от наличия доказанной эпидемиологической и/или патогенетической связи этих заболеваний с HCV [13,14,15]. В первую группу входят заболевания кожи, имеющие доказанную связь с HCV и отличительные специфические патоморфологические признаки. В числе таких заболеваний криоглобулинемическая пурпура и язва (cryoglobulinemic purpura and ulcer; рис. 1а, рис. 1б), красный плоский лишай (lichen planus; рис. 2, рис. 3, рис. 4) и поздняя кожная порфирия (porphiria cutanea tarda; рис. 5).

Отличительным гистологическим признаком криоглобулинемической пурпуры (рис. 1а) является так называемый лейкоцитокластический васкулит, для которого характерны выраженный воспалительный отек сосочковой части дермы, периваскулярная нейтрофильная инфильтрация, фрагментация ядер нейтрофилов (лейкоцитоклазия), скопления нейтрофильных гранулоцитов в стенке и вокруг поверхностных сосудов дермы, фибриноидный некроз стенок сосудов.

Специфические морфологические изменения при красном плоском лишае (рис. 2, рис. 3, рис. 4) чаще всего бывают представлены лихеноидным полосовидным инфильтратом, «затеняющим» базальный слой эпидермиса, в сочетании с апоптозом кератиноцитов и явлениями ортогиперкератоза и гипергранулеза в эпидермисе.

Определяющими гистопатологическими маркерами поздней кожной порфирии (рис. 5) являются диффузный гиперкератоз, чередование участков атрофии с зонами акантоза и гипергранулеза, выраженный отек сосочкового слоя дермы и фиброз с гиалинизацией нижних отделов дермы.

Вторую группу заболеваний кожи, относительно широко распространенных среди больных с HCV, составляют кожные синдромы, которые имеют вероятную, но не доказанную связь с хронической репликативной HCV-инфекцией, в том числе некролитическая акральная эритема (necrolytic acral erythema) и кожный зуд (itchy skin, pruritus) [13]. И, наконец, в третью группу объединены такие кожные синдромы, как хроническая пигментная пурпура Шамберга / chronic pigmented Schamberg’s purpura (рис. 6а), псориаз / psoriasis (рис. 6б), хроническая крапивница (сhronic urticaria), витилиго (vitiligo), многоформная эритема (erythema multiforme) и гангренозная пиодермия (pyoderma gangrenosum), связь которых с HCV на сегодняшний день представляется маловероятной, но эту связь все-таки нельзя полностью исключить.

Авторы наблюдали пациента с хронической виремией RNA HCV 1b субтипа, HCV-ассоциированным компенсированным ЦП (циррозом печени) класса Child-А (5 баллов), сахарным диабетом 2 типа, гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью и синдромом LGSI (системного воспаления низкой интенсивности), у которого имели место распространенные сосудистые изменения кожи (телеангиэктазии) в области нижних конечностей. На основании результатов гистологического и иммуногистохимического исследований участка ткани кожи профессор И.Э. Белоусова верифицировала данные изменения мелких кровеносных сосудов кожи как ККВ – кожную коллагенозную васкулопатию [16].

Впервые ККВ (англ.: CCV, сutaneous collagenous vasculopathy) была описана в 2000 г. дерматовенерологами S. Salama и D. Rosenthal [17]. С позиции современных знаний ККВ – это редко диагностируемая приобретенная микроангиопатия кожи, которую отличают длительное доброкачественное течение, эстетический дискомфорт и отсутствие каких-либо неприятных субъективных ощущений.

Специфическим гистологическим признаком ККВ являются значительно расширенные кровеносные капилляры и посткапиллярные венулы поверхностных слоев кожи, стенки которых изменены за счет отложения в них аморфного гиалинового вещества, которое дает положительную PAS-реакцию и не окрашивается конго красным [18,19,20,21,22,23]. При иммуногистохимическом исследовании кожи с антителами к коллагену IV типа, которое является обязательным для верификации диагноза ККВ, в стенках мелких кровеносных сосудов выявляют коллаген IV типа, а при электронной микроскопии находят так называемые тельца Люзе (Luse’s bodies) [17,21,23,24,25,26,27].

Истинная распространенность ККВ среди людей остается неизвестной. Патогенез заболевания до сих пор окончательно не установлен, однако высказано предположение, что специфические сосудистые изменения у больных ККВ могут быть вызваны многократным и/или длительным воздействием на сосудистый эндотелий того или иного повреждающего фактора, что закономерно приводит к дисфункции эндотелия и сопровождается отложением в толще стенок мелких кровеносных сосудов фибриллярного белка гиалина. В качестве наиболее вероятных повреждающих факторов рассматривают различные метаболические, химические, токсические (в том числе лекарственные), инфекционные и прочие триггеры [27]. 

ККВ клинически во многом напоминает такие распространенные кожные синдромы, как генерализованная эссенциальная телеангиэктазия, наследственная геморрагическая телеангиэктазия Rendu-Osler-Weber и пигментно-пурпурозный дерматоз, некоторые варианты которого могут проявляться множественными телеангиэктазиями и пальпируемой пурпурой [26,27,28,29]. В дебюте ККВ телеангиэктазии чаще всего появляются на нижних конечностях (тыльная поверхность стоп, область лодыжек, голеней, коленных суставов) и в последующем могут постепенно распространиться на туловище (живот, спина, грудь) и верхние конечности. Сезонные обострения заболевания бывают редко, однако в летний период кровенаполнение мелких сосудов кожи повышается и высыпания становятся более яркими [19].

Наиболее полную на сегодняшний день информацию о ККВ представили в своей обзорной статье S.S. Salama и соавт. [27]. В дополнение к этому L. Bondier и соавт. сообщили о 2 собственных случаях и еще 32 случаях данного заболевания, которые были описаны в литературе в период с 2000 г. по 2017 г. [24]. ККВ регистрируют в основном у женщин европеоидной расы (М/Ж: 0,41), возрастная медиана пациентов 63,5 года (16-85 лет). Практически все больные ККВ в течение длительного времени страдали каким-либо одним или несколькими сопутствующими заболеваниями, среди которых чаще всего регистрировали артериальную гипертензию в сочетании с ИБС (42%), сахарный диабет 2 типа (29%), дислипидемию (21%), аутоиммунные расстройства (7%), а также псориаз, ночное апноэ, депрессию и различные злокачественные заболевания, в том числе базалиому, рак молочной железы, рак легких, рак яичников, рак почек, миелодиспластический синдром. Практически ни у кого из больных никогда не регистрировали измененных функциональных проб печени [21,25,30].

Установлено, что 2/3 пациентов с ККВ в течение длительного времени принимали по крайней мере один лекарственный препарат, чаще всего из группы статинов (23%), бета-блокаторов (18%) или противоопухолевых цитостатиков, при этом причинно-следственная связь развития ККВ с приемом какого-либо лекарственного препарата на сегодняшний день остается недоказанной [23,25].

В результате поиска в англоязычной базе данных PubMed публикаций по различным сочетаниям ключевых словоформ «chronic hepatitis С», «chronic viremia RNA HCV subtype 1b», «cutaneous manifestations of chronic HCV infection», «extrahepatic manifestations of chronic HCV infection» и «сutaneous collagenous vasculopathy, CCV» удалось найти всего две публикации с описанием двух случаев ККВ у пациенток 83 лет и 41 года, страдавших хронической HCV-инфекцией [18,19].

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациент К-в (м/49; МКАП №16550), имевший в анамнезе две неудачные попытки противовирусной терапии на основе препаратов интерферона, обратился в ноябре 2021 г. в специализированное научно-клиническое отделение инновационной гепатологии медицинской клиники ЭКСКЛЮЗИВ (ООО «ЛКСЦ «Эксклюзив», СПб, ОГРН 5067847102846, государственная лицензия №Л041-01148-78/00325078) для прохождения обследования и последующего лечения хронической виремии RNA HCV 1b субтипа.

При обращении жаловался на практически постоянную в течение последних нескольких лет слабость и распространенные сосудистые изменения кожи (телеангиэктазии) в области тыльных и медиальных поверхностей обеих стоп, всех поверхностей обеих голеней и медиальных поверхностей обоих бедер.

Из анамнеза известно, что anti-HCV впервые были обнаружены случайно в 2005 г., однако никакого обследования пациент проходить не стал и от доступной на тот момент противовирусной терапии на основе стандартного интерферона отказался. Спустя три года (2008 г.) начал обращать внимание на появление в области тыльных поверхностей обеих стоп и медиальных поверхностей обеих голеней едва заметных сосудистых изменений кожи, которые в последующем медленно прогрессировали, становились все более яркими и постепенно распространились на передние поверхности обеих голеней и медиальные поверхности обоих бедер (рис. 7).

Телеангиэктазии не вызывали никаких неприятных субъективных ощущений, поэтому к врачу пациент не обращался и никакого лечения по поводу сосудистых изменений кожи не получал.

В 2011 г. и 2014 г. предпринимал попытки лечения хронической HCV-инфекции препаратами интерферона. Так, в 2011 г. получил 48-нед. курс лечения стандартным IFN-alfa-2a в сочетании с рибавирином, который оказался неэффективным. В 2014 г. предпринял попытку лечения пегилированным PegIFN-alfa-2b в сочетании с рибавирином в течение 48 недель, которая также оказалась неэффективной.

При физикальном обследовании пациента в клинике было установлено: на коже обеих нижних конечностей определялись древовидные, слегка возвышавшиеся над поверхностью кожи распространенные телеангиэктазии в сочетании с множественными петехиями, на отдельных участках кожи телеангиэктазии носили сливной характер (рис. 8).

В клинике пациент прошел углубленное лабораторно-инструментальное обследование по специальной программе. Основные результаты обследования представлены в табл. 1 и табл. 2.

Таблица 1

Клинико-лабораторный профиль пациента при обращении в клинику (часть 1)

Таблица 2

Лабораторный профиль пациента при обращении в клинику (часть 2)

На основании результатов проведенного обследования у пациента была диагностирована особая клиническая форма хронической HCV-инфекции – так называемый комбинированный HCV-синдром, отличительной особенностью которого являлось сочетание HCV-ассоциированного компенсированного ЦП класса Child-A (5 баллов) с сахарным диабетом 2 типа, гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, дислипидемией, эндотелиальной дисфункцией, синдромом LGSI низкоинтенсивного системного воспаления и системным атеросклерозом. Отрицательные результаты тестирования в крови криоглобулинов в совокупности с нормальными значениями уровня активности ревматоидного фактора и концентрациями С3 и С4 компонентов комплемента позволили исключить у пациента ассоциированную с HCV смешанную криоглобулинемию и связанный с ней иммунокомплексный криоглобулинемический васкулит с микротромбозом.

Дополнительно к лабораторно-инструментальному обследованию пациенту в плановом порядке была выполнена биопсия кожи (рис. 9) с последующим гистологическим исследованием и иммуногистохимическим исследованием участка ткани кожи с двумя видами моноклональных антител – к коллагену IV типа и NS3 белку вируса HCV.

При гистологическом исследовании кожи в верхних слоях дермы были выявлены расширенные кровеносные капилляры и посткапиллярные венулы с утолщенными стенками, содержавшими субэндотелиально эозинофильные депозитные гиалиновые массы (рис. 10а: окр. Г/Э, ув. 400), которые не окрашивались конго красным, но при этом интенсивно окрашивались при PAS-реакции (рис. 10б: окр. PAS-методом, ув. 200).

Наряду с расширенными мелкими кровеносными сосудами в верхних слоях дермы определялись единичные мелкие экстравазаты измененных эритроцитов. При ИГХ-исследовании субэндотелиальные депозитные эозинофильные гиалиновые массы интенсивно экспрессировали коллаген IV типа (рис. 10в: ИГХ-окрашивание с антителами к коллагену IV типа, ув. 200; рис. 10г: ИГХ-окрашивание с антителами к коллагену IV типа, ув. 600).

Результаты ИГХ-исследования участка ткани кожи с моноклональными антителами к NS3 белку вируса HCV, выполненного с целью выявления NS3-HCV в измененных стенках мелких кровеносных сосудов поверхностной сосудистой сети и/или периваскулярных гиалиновых массах, были отрицательными, что позволило исключить непосредственное участие вируса HCV в патогенезе выявленных сосудистых изменений (рис. 11).

Таким образом, на основании результатов гистологического и иммуногистохимического исследований кожи имевшие место изменения мелких кровеносных сосудов были верифицированы как кожная коллагенозная васкулопатия. По нашему мнению, наиболее вероятной причиной повреждения эндотелия с последующим отложением в стенке мелких кровеносных сосудов коллагена IV типа, могли стать длительно протекавшие у больного с хронической виремией RNA HCV сложные обменные, метаболические и системные воспалительные расстройства, связанные с гипергликемией, гиперинсулинемией и синдромом LGSI системного воспаления низкой интенсивности на фоне сахарного диабета 2 типа и инсулинорезистентности. В пользу данного предположения свидетельствуют результаты исследований отечественных авторов, которые показали причинно-следственную связь эндотелиальной дисфункции и аномального накопления коллагена в стенке мелких кровеносных сосудов с гипергликемией, гиперинсулинемией и дислипидемией у больных сахарным диабетом 2 типа, сочетавшимся с инсулинорезистентностью [6,20]. Установлено, что тяжесть эндотелиального повреждения закономерно усугубляется по мере увеличения длительности заболевания, напрямую зависит от уровня в крови инсулина и коррелирует со степенью повышения в крови концентрации многофункционального провоспалительного цитокина TNF-α [6]. 

Говоря о других потенциальных причинах развития ККВ, следует отметить, что пациент никогда не принимал статины, бета-блокаторы и/или цитостатики, не подвергался никаким химическим или токсическим воздействиям и не был вакцинирован от новой коронавирусной инфекции COVID-19. Отрицательные результаты ИГХ-тестирования ткани кожи с моноклональными антителами к белку NS3-HCV позволили полностью исключить «участие» вируса HCV в развитии ККВ у данного пациента.

По результатам выполненного в клинике обследования у пациента был сформулирован следующий окончательный клинический диагноз:

Хроническая HCV-инфекция 1b субтипа:

• репликативный вариант:
  хроническая виремия RNA HCV, высокая вирусная нагрузка 1,09×10⁶ МЕ/мл;

• клиническая форма:
  комбинированный HCV-синдром:

1. HCV-ассоциированный хронический стеатогепатит в стадии компенсированного цирроза печени (FibroTest: F4/0,81 усл. ед.; FibroScan: F4/22,8 кПа) функционального класса Child-A (5 баллов по шкале Child-Pugh) с умеренной некровоспалительной активностью (ActiTest: А2/0,56 усл. ед.) и жировой дистрофией печени (SteatoTest: S1-S2/0,52 усл. ед.); FIB-4: 4,72; MELD-Na: 7 баллов;
2. HCV-ассоциированный LGSI-Syndrome в сочетании с эндотелиальной дисфункцией:
   • инсулинорезистентность;
   • сахарный диабет 2 типа, осложненный висцерально-абдоминальным ожирением II ст. и ККВ / кожной коллагенозной васкулопатией.

С целью лечения хронической виремии RNA HCV больному был назначен 12-недельный курс DAAT/1 (Direct-Acting Antiviral Therapу First Line) первичной безинтерфероновой терапии двумя оригинальными ингибиторами GLE (Glecaprevir, NS3/4A PI) и PIB (Pibrentasvir, NS5Ai) в фиксированной суточной дозе 300 мг/120 мг, который был начат в декабре 2021 г. и окончен в конце февраля 2022 г.

Через 12 недель после окончания курса DAAT/1 (май 2022 г.) на основании отрицательных результатов Real-Time PCR-test RNA HCV в плазме крови, а также мононуклеарных лейкоцитах периферической крови PBMCs (Peripheral Blood Mononuclear Cells) у пациента был констатирован целевой результат противовирусной терапии – состояние пкУВО12 (полного плазменно-клеточного устойчивого вирусологического ответа), который свидетельствовал о достигнутой эрадикации (искоренении) вируса HCV. В результате соблюдения строгой безуглеводной диеты в сочетании с приемом лекарственного препарата Metformin у пациента нормализовались уровень гликемии, концентрация в крови инсулина, индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) и показатели липидограммы, что в своей совокупности свидетельствовало о регрессе нарушений углеводно-жирового обмена. Нормальные значения концентрации в крови многофункционального провоспалительного цитокина TNF-α и содержания фактора Виллебранда позволили также говорить о регрессе синдрома LGSI системного воспаления низкой интенсивности и эндотелиального повреждения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный авторами сложный лечебно-диагностический случай редкой формы приобретенной микроангиопатии кожи у больного с хронической виремией RNA HCV 1b субтипа и комбинированным HCV-синдромом постулирует причинно-следственную связь специфических изменений стенок мелких кровеносных сосудов (капилляров и посткапиллярных венул) верхних слоев дермы вследствие их эндотелиального повреждения с последующим отложением коллагена IV типа на фоне синдрома LGSI системного воспаления низкой интенсивности, сахарного диабета 2 типа и инсулинорезистентности. 

Синдром кожной коллагенозной васкулопатии крайне труден для диагностики вообще и у больных хронической HCV-инфекцией в частности, так как редко встречается в практике врача-инфекциониста. Скрупулезный осмотр кожных покровов пациента в совокупности с тщательным сбором анамнеза, анализом клинической картины и результатами патоморфологического и иммуногистохимического исследований ткани кожи позволяет провести дифференциальную диагностику ККВ с другими приобретенными микроангиопатиями, которые проявляются распространенными телеангиэктазиями, что имеет принципиально важное значение для постановки правильного диагноза и выбора оптимальной тактики лечения.

Информация об авторах:

• Сулима Дмитрий Леонидович – доктор медицинских наук

• Карев Вадим Евгеньевич – доктор медицинских наук

• Белоусова Ирена Эдуардовна – доктор медицинских наук, профессор

• Ларионов Всеволод Александрович

• Гусейнова Фариза Сергеевна

• Ариэль Борис Михайлович – доктор медицинских наук, профессор

• Яковлев Алексей Авенирович – доктор медицинских наук, профессор

• Сулейманова Сафура Сардаровна

• Шарипова Махсума Мамедовна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

• Корягин Владислав Николаевич – кандидат медицинских наук, доцент;

• Крулевский Вячеслав Арнольдович – доктор медицинских наук, доцент.

Общая информация

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: рукопись подготовлена авторами без привлечения источников финансирования.

Согласие пациента: пациент подписал протокол добровольного информированного согласия на публикацию персональной медицинской информации.

Пристатейный список цитируемой литературы:

1. Ferri C., Ramos-Casals M., Zignego A.L. et al. // International diagnostic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic manifestations. A multidisciplinary expert statement // Autoimmunity Reviews; 2016; 15(12); P:1145-1160; DOI: 10.1016/j.autrev.2016.09.006.
2. Zignego A.L., Ramos-Casals M., Ferri C. et al. // International therapeutic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic disorders. A multidisciplinary expert statement // Autoimmun Rev.; 2017; 16(5); Р:523-541; DOI: 10.1016/j.autrev.2017.03.004; PMID: 28286108.
3. Cacoub P., Comarmond C., Domont F. et al. // Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection // Ther Adv Infect Dis; 2016; 3(1); P:3-14; DOI: 10.1177/2049936115585942.
4. Schmidt F.P., Zimmermann T., Wenz T. еt al. // Interferon- and ribavirin-free therapy with new direct acting antivirals (DAA) for chronic hepatitis C improves vascular endothelial function // Int J Cardiol; 2018; Vol. 271; Р.296-300; DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.04.058; PMID: 30077529.
5. Pancar G.S., Kaynar T. // Nailfold capillaroscopic changes in patients with chronic viral hepatitis // Microvasc Res. // 2020; 129:103970; DOI: 10.1016/j.mvr.2019.103970; PMID: 31891718.
6. Pavicic I.M., Dolic K., Tandara L. et al. // Blood markers of endothelial dysfunction and their correlation to cerebrovascular reactivity in patients with chronic hepatitis C infection // Peer J.; 2021; 14; 9:e10723; DOI: 10.7717/peerj.10723. PMID: 33520470.
7. Muñoz-Hernández R., Ampuero J., Millán R. et al. // Hepatitis C Virus Clearance by Direct-Acting Antivirals Agents Improves Endothelial Dysfunction and Subclinical Atherosclerosis: HEPCAR Study // Clin Transl Gastroenterol.; 2020; 11(8):e00203; DOI: 10.14309/ctg.0000000000000203; PMID: 32955194.
8. Freekh D.A., Helmy M.W., Said M. et al. // The effect of direct acting antiviral agents on vascular endothelial function in Egyptian patients with chronic hepatitis C virus infection // Saudi Pharm J.; 2021; 29(10); Р:1120-1128; DOI: 10.1016/j.jsps.2021.08.006; PMID: 34703365.
9. Babiker A., Hassan M., Muhammed S. et al. // Inflammatory and cardiovascular diseases biomarkers in chronic hepatitis C virus infection: A review. // Clinical cardiology; 2020; 43(3); P:222-234; DOI: 10.1002/clc.23299.
10. Mazzaro C., Quartuccio L., Adinolfi L.E. et al. // A Review on Extrahepatic Manifestations of Chronic Hepatitis C Virus Infection and the Impact of Direct-Acting Antiviral Therapy // Viruses; 2021; 13(11); Р:2249; DOI:10.3390/v13112249.
11. Nevola R., Acierno C., Pafundi P.C. et al. // Chronic hepatitis C infection induces cardiovascular disease and type 2 diabetes: mechanisms and management // Minerva Med; 2021; 112(2); Р:188-200; DOI: 10.23736/S0026-4806.20.07129-3; PMID: 33205641.
12. Сулима Д.Л., Сулейманова С.С, Кравчук Н.М. и др. // Настало время называть вещи своими именами: нет хронического гепатита С, есть хроническая HCV-инфекция // Тезисы VIII Конгресса Евро-Азиатского Общества по Инфекционным болезням, СПб, 17-19 мая 2022 года // ЖУРНАЛ ИНФЕКТОЛОГИИ, Том 14, №2, 2022, ПРИЛОЖЕНИЕ 1, стр. 117-118.
13. Sayiner M., Golabi P., Farhat F., Younossi Z.M. // Dermatologic Manifestations of Chronic Hepatitis C Infection // Clin Liver Dis; 2017; 21(3); Р:555-564; DOI: 10.1016/j.cld.2017.03.010; PMID: 28689593.
14. Wiznia L.E., Laird M.E., Franks A.G. Jr. // Hepatitis C virus and its cutaneous manifestations: treatment in the direct-acting antiviral era // J Eur Acad Dermatol Venereol; 2017; 31(8); Р:1260-1270; DOI: 10.1111/jdv.14186; PMID: 28252812.
15. Garcovich S., Garcovich M., Capizzi R. et al. // Cutaneous manifestations of hepatitis C in the era of new antiviral agents // World J Hepatol; 2015; 7(27); Р:2740-2748; DOI: 10.4254/wjh.v7.i27.2740; PMCID: PMC4663393.
16. Белоусова И.Э., Сулима Д.Л., Шпилюк Р.Г., Сулейманова С.С., Горбунов Ю.Г., Блюм Н.М. // Редкий случай кожной коллагенозной васкулопатии у больного хронической HCV-инфекцией 1b субтипа // Вестник дерматологии и венерологии; 2022; 98(5); С. 98-106; DOI: https://doi.org/10.25208/vdv1343.
17. Salama S., Rosenthal D. // Cutaneous collagenous vasculopathy with generalized telangiectasia: an immunohistochemical and ultrastructural study // J Cutan Pathol; 2000; 27(1); Р:40-48; DOI: 10.1034/j.1600-0560.2000.027001040x; PMID: 10660131.
18. González Fernández D., Gómez Bernal S., Vivanco Allende B. et al. // Cutaneous collagenous vasculopathy: description of two new cases in elderly women and review of the literature // Dermatolog; 2012; 225(1); Р:1-8; DOI: 10.1159/000339770; PMID: 22814232.
19. Burdick L.M., Lohser S., Somach S.C. et al. // Cutaneous collagenous vasculopathy: a rare cutaneous microangiopathy // J Cutan Pathol; 2012; 39(8); Р:741-746; DOI: 10.1111/j.1600-0560.2012.01936.x; PMID: 22804092.
20. Вербовой А., Шаронова Л., Пашенцева А. и др. // Инсулинорезистентность и заболевания внутренних органов // Врач; 2017; №9; С.17-22.
21. Nelson G., Cameron M.C., Rodriguez-Waitkus P.M. et al. // Cutaneous collagenous vasculopathy // Cutis; 2020; 105(2); е23-24; PMID: 32186540.
22. Eldik H., Leisenring N.H., Al-Rohil R.N. et al. // Cutaneous collagenous vasculopathy in a middle-aged woman with a history of prothrombin G20210A thrombophilia // J Cutan Pathol.; 2022; 49(8); Р:679-682; DOI: 10.1111/cup.13895.
23. Knöpfel N., Martín-Santiago A., Saus C. еt al. // Extensive Acquired Telangiectasias: Comparison of Generalized Essential Telangiectasia and Cutaneous Collagenous Vasculopathy // Actas Dermosifiliogr; 2017; 108(3):e21-e26; English, Spanish; DOI: 10.1016/j.ad.2016.02.020; PMID: 27663404.
24. Bondier L., Tardieu M., Leveque P. et al. // Cutaneous Collagenous Vasculopathy: Report of Two Cases Presenting as Disseminated Telangiectasias and Review of the Literature // Am J Dermatopathol; 2017; 39(9); Р:682-688; DOI: 10.1097/DAD.0000000000000613; PMID: 28609342.
25. Leone J.P. // Gemcitabine Induced Cutaneous Collagenous Vasculopathy in a Breast Cancer Patient // Breast J.; 2016; 22(5); Р:580; DOI: 10.1111/tbj.12638; PMID: 27346284.
26. Lobo Y., Blake T., Herat A. // Asymptomatic disseminated telangiectasias: a rare case of cutaneous collagenous vasculopathy // Dermatol Online Journal; 2020; 26(10); DOI: 10.5070/D32610050464; Р: 13030/qt0s39g4tt; PMID: 33147670.
27. Salama S.S. // Cutaneous collagenous vasculopathy: a new case series with clinicopathologic and ultrastructural correlation, literature review, and insight into the pathogenesis // Am J Dermatopathol.; 2015; 37(5); Р:368-375; DOI: 10.1097/DAD.0000000000000194; PMID: 25079204.
28. Word A.P., Jackson M.L., Costner M. et al. // Telangiectases of the distal lower extremities associated with paresthesia and Raynaud phenomenon // JAMA Dermatol; 2013; 149(1); Р:97-102; DOI: 10.1001/archderm.149.1.97-b; PMID: 23324765.
29. Matsuzaki Y., Takahashi M., Minakawa S. et al. // Cutaneous collagenous vasculopathy induced by the vascular endothelial growth factor receptor inhibitor axitinib // Int J Dermatol; 2018; 57(12); e167-e169; DOI: 10.1111/ijd.14243; PMID: 30229881.
30. Castillo B., Nelson G., Rodriguez-Waitkus P. et al. // Two cases of cutaneous collagenous vasculopathy of neurologically induced etiology (abstr) // J Am Acad Dermatol.; 2017; 76 (supp. 1): AB271.

Для цитирования (ГОСТ Р 7.0.5-2008): Сулима Д. Л., Карев В. Е., Белоусова И. Э., Ларионов В. А., Гусейнова Ф. С., Ариэль Б. М., Яковлев А. А., Сулейманова С. С., Шарипова М. М., Корягин В. Н., Крулевский В. А. Редкая форма микроангиопатии кожи у больного с хронической виремией RNA HCV 1b субтипа (обзорная лекция, посвященная редкому синдрому и трудному случаю кожной коллагенозной васкулопатии) // Редкие синдромы и трудные случаи: сетевой журн. 2023. Т. 1, N°1, URL: https://redkiesindromi.ru/article/redkaya-forma-mikroangiopatii-koji (дата обращения: 15.03.2023)